Como era costumbre en la época, al término de sus estudios comenzó un largo periplo de cuatro años por Suiza, Francia e Italia. De regreso en Basilea, inspirado por la aparición de un gran cometa en 1680, Jacob publica su primer trabajo científico, lo dedicó a la teoría de los cometas. Aquí propone las leyes que gobiernan el comportamiento de estos cuerpos celestes y en particular afirmó que sus trayectorias, podían ser predichas con suficiente antelación. La teoría elaborada por Jacob no era totalmente correcta, pero constituyó un pronunciamiento contra la creencia de la época según la cual los cometas estaban regidos por la voluntad divina. Este trabajo atrajo fuertes críticas de los teólogos.

En el período de su viaje por Francia e Italia, Jacob comenzó a llevar una libreta de notas donde incluía diferentes comentarios de carácter científico. Un lugar fundamental en estas notas lo ocupa la resolución de problemas matemáticos. Por estos puede juzgarse el interés de Jacob por las aplicaciones. Realizó importantes trabajos en física, tales como la determinación del centro de oscilación de cuerpos sólidos y el cálculo de la resistencia de los cuerpos que se mueven en un líquido. Estas notas revelan cómo, de forma paulatina, Jacob se comenzó a interesar primero por los métodos matemáticos conocidos en su época y más tarde por los métodos infinitesimales, a cuyo desarrollo y perfeccionamiento contribuyó significativamente.

Cuando Jacob comenzó a interesarse en problemas matemáticos, los trabajos de Newton y Leibniz eran todavía desconocidos. Realizó sus estudios con algunas de las obras matemáticas más significativas de la época: la Geometría de Descartes, la Arithmetica infinitorum de Wallis y las Lecciones de geometría de Barrow.

Dos años después de su regreso a Basilea, Jacob viajará de nuevo, pero esta vez lo hará a Holanda e Inglaterra. En Amsterdam conoce a Huygens, que, en particular, ejercerá una influencia enorme en su trabajo sobre teoría de probabilidades. En Inglaterra visitará el Observatorio Real de Greenwich, donde será recibido por su fundador y primer director, John Flamsteed, cuyas observaciones lunares suministraron los datos que Newton, utilizaría para verificar su teoría de la gravitación.

Este será el último viaje de estudio y placer que realizará Jacob, pues después de su regreso no salió más de Basilea, excepto para acudir a los sanatorios, cuando enfermó gravemente. Como resultado de sus viajes, estableció relaciones con varios geómetras europeos de primera línea, con los cuales mantuvo una amplia correspondencia durante toda su vida.

Después de rechazar un puesto en los asuntos eclesiásticos, ya que había decidido consagrar su vida a las matemáticas, inició su labor docente profesional en 1683 cuando comenzó a enseñar física experimental en la Universidad de Basilea. Al cumplir 30 años, Jacob Bernoulli se casó y tuvo un hijo, al que llamaron Nicolaus y una hija. Este Nicolaus no se dedicó a las matemáticas y prefirió desarrollar la veta artística de la pintura, muy presente también en la familia Bernoulli.

En octubre de 1686 el senado universitario lo eligió, de forma unánime, para el puesto de profesor de matemáticas en la Universidad de Basilea. Con este acto modesto comenzó un hecho sin parangón en la historia de esta ciencia: la cátedra de matemáticas de la Universidad de Basilea sería ocupada ininterrumpidamente por algún miembro de la familia Bernoulli durante más de cien años. Aún más, los miembros de esta familia serían profesores de su universidad natal ininterrumpidamente durante un cuarto de milenio, hasta el comienzo de la segunda mitad del siglo XX.

En ese mismo año, Jacob leyó el trabajo pionero de Leibniz sobre el Nuevo Método, donde se publicaban escuetamente las primeras ideas del ahora denominado cálculo diferencial e integral. Jacob le escribió a Leibniz pidiéndole aclaraciones, pero Leibniz se encontraba de viaje y recibiría la carta tres años después de ser escrita, cuando ya para Jacob la consulta no era en absoluto necesaria, pues no sólo lo había comprendido perfectamente, sino que ya había realizado sus primeras aportaciones al desarrollo de esta nueva rama de las matemáticas.

Uno de los episodios más significativos en la vida de Jacob Bernoulli ocurrió cuando su hermano menor Johann comenzó a estudiar matemática bajo su tutoría. Johann, 13 años más joven que Jacob, al tiempo que estudiaba la carrera de medicina, quiso que su hermano le enseñara los misterios de las matemáticas. Y así ambos hermanos comenzaron a estudiar el cálculo de Leibniz. Los hermanos no solo llegaron a dominar el cálculo diferencial e integral, sino que, ellos mismos contribuyeron significativamente a su desarrollo.